癌症精準治療的新利器：生物標靶ADC現況與未來展望（下）

資料來源：癌症精準治療的新利器：生物標靶ADC現況與未來展望（下）,國家衛生研究院,  2022-01-07, 924期, 知識產權

延續第923期電子報刊登之「癌症精準治療的新利器：生物標靶ADC現況與未來展望（上）」，這期讓我們繼續瞭解抗體—藥物複合物（ADC）的現況與未來展望。

在2020年，吉利德科學公司（Gilead Sciences）斥資210億美元收購了Immunomedic及其剛核准的轉移性三陰性乳癌（Metastatic Triple Negative Breast Cancer, mTNBC）標靶新藥Trodelvy™，進一步凸顯了藥廠公司對ADC技術的興趣。它也不負重望，展示了其商業成功，在上市前二個月的銷售額就高達2千萬美元，且在2020年的總銷售額共獲1.37億美元。Trodelvy™是通過對酸敏感可水解的CL2A接頭將人源化抗滋養層細胞表面抗原2（trophoblast antigen 2, TROP2）單株抗體（hRS7 IgG1κ）與抗癌藥物SN-38結合以殺死癌細胞。SN-38是抗癌靜脈注射藥益立諾（irinotecan）的活性代謝物，以活化的非葡萄醣醛酸化形式提供，其毒殺癌細胞與副作用都優於益立諾。除此之外，TROP2是一個有吸引力的標靶，在超過85%的癌症都有高表達，可能有助於解決多種類型的癌症。因此，Trodelvy™目前正受評估為八種難以治療的實體癌症的治療方法。Trodelvy™是具有高DAR的另一個例子，約為每個抗體上附著7.6個SN-38分子組成，且不影響其結合和藥物代謝動力學。這是由於SN-38是屬於中等毒性的拓撲異構酶1抑製劑和結合不穩定的接頭，故容易發生藥物洩漏和隨後的旁觀者效應（bystander effects）。此外，聚乙二醇化（PEGylation）和在接頭系統中加入離氨酸（lysine）殘基認為可以提高親水性而減少ADC聚集。目前也正在進一步研究使用中等毒性的有效載荷作為增加DAR的挑戰方法。

在去（2021）年獲得FDA核准用於治療實體瘤的ADC是由Seagen /Genmab共同開發的Tivdak™。它是Seagen第三個獲FDA核准的ADC，進一步鞏固了他們作為ADC技術行業領導者的主導地位。Tivdak™是一種標靶組織因子（Tissue Factor, TF）的ADC，用於治療疾病進展為複發性或轉移性子宮頸癌的患者。它是通過與Adcetris™、Polivy™和Padcev™相同的蛋白酶可裂解接頭（mc-vc-PABC）建構體與MMAE偶聯的IgG1κ單株抗體組成，其中DAR為每個抗體上平均附著4個MMAE分子。此外，體外研究表明，這種ADC還介導抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（antibody dependent cell-mediated phagocytosis, ADCP）和抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）效應，從而提供多模式抗腫瘤活性。

除了上述FDA已核准的ADC外，根據文獻^[4]報導大量針對現有和新標靶的ADC，目前也正處於臨床II和III期開發階段，如表2。

表2：在後期開發中選擇的抗體—藥物複合物（ADCs）。資料來源：Nat Rev Drug Discov. 2021 Aug;20(8):583-584.

在實體瘤的開發上，從已經核准的標靶項目中擴展且較受矚目的其中一項是由AstraZeneca向Daiichi Sankyo投資10億美元共同開發的Datopotamab deruxtecan (DS-1062)，是一種標靶TROP2用於治療轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的ADC，已進入III期開發試驗中。根據協議，若此藥物獲得核准，Daiichi Sankyo將額外獲得10億美元，以及40億美元銷售相關里程碑金。在標靶TROP2研究領域中，進展最快即是美國Immunomedics的Trodelvy™ 已被FDA核准上市。先前Pfizer也曾有一款抗TROP2 的ADC藥物進入臨床，但因早期數據不佳便取消試驗，因此目前能與Immunomedics抗衡的ADC為DS-1062莫屬，AstraZeneca對此也寄予厚望。

而在實體瘤的開發上，以新標靶為研發項目的ADC則有下列：

1. 由ImmunoGen研發的Mirvetuximab soravtansine，是一種抗葉酸受體-α（anti-folate receptor-α, FRα）的單株抗體與高細胞毒性美登素（Maitansine）偶聯的ADC。目前對表達高水平FRα的耐化療藥卵巢癌患者進行評估，也正在進行二項III期試驗。
2. 由Sanofi研發的SAR408701，是一種標靶癌胚抗原相關的細胞黏附分子5（carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5, CEACAM5）的單株抗體，通過可裂解接頭與美登素生物鹼製劑（maytansinoid, DM4）偶聯的ADC，用於治療轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），已進入III期開發試驗中。
3. 由Daiichi Sankyo開發的patritumab deruxtecan是標靶HER3的ADC，也處於治療結直腸癌和非小細胞肺癌（NSCLC）的II期開發階段。
4. 由Helix BioPharma研發針對CEACAM6的L-DOS47，正處於非小細胞肺癌和胰腺癌的II期開發階段。且CEACAM6在各種上皮惡性腫瘤中都是高度表達。
5. 而由CytomX Therapeutics/AbbVie研發的CX-2029和CX-2009是處於II期開發的probody ADC，CX-2029和CX-2009分別標靶CD71和CD166。CytomX開發的probody技術是利用ADC的屏蔽作用，可受腫瘤微環境中存在的蛋白酶活化。該技術有可能保護表達標的抗原的正常組織免受ADC的影響。

除了上述五項，還有許多具有新標靶的ADC處於II期開發階段，包括lairatuzumab vedotin標靶的LIV1以及BT1718標靶的MT1-MMP（membrane type 1-matrix metalloprotease）等。

多年來，用於治療癌症的新ADC試驗數量逐漸增加，但對於癌症的發病率和死亡率，實體瘤尚未被滿足的醫療需求要大得多。儘管較早的ADC多數獲核准用於治療血癌，但隨著實體瘤的不斷成功，越來越多的ADC研究用於治療這些癌症。根據Beacon ADC在2021年做的統計，約有170項臨床試驗ADC用於治療實體瘤、51項臨床試驗ADC用於治療血癌和6項臨床試驗ADC用於非腫瘤領域，如圖4所示。

圖4：統計至今為止已進入臨床前或臨床試驗的ADC數量。資料來源：Beacon ADC September 2021www.beacon-intelligence.com/solutions/adc

 ADC的未來展望
經過數十年的研究和障礙排除，可觀的技術進步和對ADC活性機制的理解及改進，促使FDA核准了12種ADC，每種都為癌症患者提供了明顯的治療益處。目前約有297種ADC處於臨床前或臨床開發階段，這表明世界正在迎向精準癌症治療的新時代。儘管學術界內部的評論有些不同，但醫藥市場指標表明，目前已上市ADC的全球銷售額將在2026年超過164億美元。其中，英國製藥巨頭AstraZeneca與合作夥伴Daiichi Sankyo達成了一項總價值高達69億美元的合作，共同開發Enhertu™，並預測在2026年將獲得高達62億美元的全球銷售額，使其成為銷售量最高的ADC。這一令人印象深刻的高銷售預測主要是因為Enhertu™可用於治療乳腺癌的多個子集，包括HER2⁺、HR⁺/HER2^–和三陰性乳腺癌，持續更長的治療時間，並也跨足肺及胃癌等的第二腫瘤適應症治療。另預測在2026年Padcev™的銷售額也將達到35億美元，位居第二。ADC市場將在2026年之後進一步增長，因為新藥將進入多個腫瘤適應症的臨床實踐。儘管ADC開發仍然是一項非常冒險的工作，但那些始終願意投資於ADC技術的人終於開始從這獨特的生物製劑領域中獲得信心與回報。非常期待在不久的將來看到更多的ADC獲核准，無論是以新的形式，或從已經核准的標靶項目中擴展。

隨著ADC經歷了臨床開發，很明顯地適用於標準化學療法或抗體療法的規則不一定適用於ADC。ADC本質上是模組化的，具有可互換的組件，可以戰略方式進行更改，以提高其功效和毒性特徵。鑑於最近對人工智能（AI）在鄰近領域的藥物發現和開發的熱情，推測藥廠公司將利用這些基於計算機平台開發下一代ADC。人工智能和其它計算方法可用於利用不同來源，例如：文獻、化學或藥理實驗、基因研究、電子健康紀錄等匯集在一起的大數據，有可能提高完成ADC複雜系統這一難題的效率和準確性。這些大數據可能有助於識別新的ADC建構體，包括具有有效載荷或具有獨特藥物作用機制分析（mechanism of action, MoA）的連接系統，並且可以告知特定建構體可以耐受的DAR範圍。因此，繼續從醫院或診療機構向此類學習系統提供新信息是至關重要的。預計人工智能將指導未來的藥物和試驗設計，可以改善ADC對最有可能從中受益的患者中分配，並可能為理想藥物標靶的選擇以及治療適應症提供更多信息。

此外，ADC作為一種治療方法的前景是巨大的，甚至超越了癌症領域。ADC治療非腫瘤適應症的研究已在進行中，包括自體免疫和心血管疾病、糖尿病和抗菌素感染等。目前，Seagen已經啟動了一項II期臨床試驗的NCT03222492，以研究Adcetris™在系統性硬化症中的安全性和有效性。系統性硬化症是一種結締組織的自身免疫性疾病。考慮到這種疾病對有效治療方案提出了重大且未滿足的需求，人們高度期待Adcetris™緩解症狀的潛力。另外，由Genentech/Roche開發的DSTA4637S，是一種針對金黃色葡萄球菌的人單株抗體與一種抗生素偶聯的複合物，作為治療復發性金黃色葡萄球菌菌血症的潛在療法，目前也已完成I期臨床試驗。雖然癌症已證明是ADC療法的試驗場，但ADC在其他醫學領域的預期價值正日益得到認可。鑑於大型製藥公司對ADC領域的興趣顯著增加，ADC市場的持續增長是可以預期的，並且對具有重磅炸彈潛力的ADC開發和上市核准仍持樂觀態度。

參考文獻：

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9. Crown bioscience, Expanding the Horizon of Antibody-Drug Conjugates for Cancer Treatment by Ludovic Bourré, PhD, April 1, 2021

文/圖：生技與藥物研究所吳紫菁研究助理、岳嶽研究員