創新推動進步。美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）的藥物評估暨研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER），在新藥與創新生物治療產品的核准階段，會從科學與法規等面向切入，透過對創新產品的科學基礎、製造程序、目標疾病現況，以及治療設計的瞭解，以利在推向市場的過程中，提供重要的支持與建議。在COVID-19疫情蔓延的2020年，FDA按著進程持續核准不同的新穎治療藥物，截至2020年11月20日止，共核准42個新藥，其中15個為癌症治療藥物，包含11個小分子抑制劑、2個單株抗體藥物與2個抗體偶聯藥物（表1）。

I. 小分子激酶抑制劑藥物
自2001年BCR-ABL激酶抑制劑Glivec問市後，蛋白激酶家族一直是近二十年來最重要的藥物標靶。2020年FDA所核准的11個癌症治療小分子抑制劑（small molecule inhibitors）中，有8個為激酶抑制劑（kinase inhibitors）。顯示該領域的研發依舊蓬勃，並朝向針對「分子定義族群亞群」（molecularly defined population subsets）的精準標靶治療方向發展。

1. c-KIT與PDGFR抑制劑－Ayvakit與Qinlock：2020年第一個獲FDA核准的小分子激酶抑制劑Ayvakit（Avapritinib），為c-KIT酪氨酸激酶及血小板衍生的生長因子受體（platelet-derived growth factor receptors, PDGFR）抑制劑。FDA於2020年1月9日提前核准Ayvakit用於具有PDGFR（PDGFRA）外顯子18（D842V）突變、不可切除或轉移性胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）之治療，這項核准對於PDGFRA外顯子18突變的腫瘤患者的治療與預後是一大福音。儘管開發GIST療法在過去二十年取得相當大的進展，並有4種標靶藥物獲核准（2002年Glivec、2006年Sutent、2013年Stivarga與2020年1月的Ayvakit），但現今仍有患者對此4種藥物的治療沒有反應。因此，FDA於2020年5月15日又核准另一個c-KIT與PDGFR小分子抑制劑Qinlock（Ripretinib），作為晚期GIST的四線治療藥物。Qinlock適用於已接受過三種或更多種激酶抑制劑（包括Glivec）治療的患者，為使用上述方法治療無效的患者提供了新的治療契機。

2. MEK1/2抑制劑－Koselugo：絲裂原激活的蛋白激酶激酶1/2（mitogen-activated protein kinase kinase 1/2, MAP2K1/2又稱MEK1/2）是ERK的上游調節因子，MEK和ERK都是Ras介導的Raf-MEK-ERK訊息傳遞路徑的關鍵組成分子，在許多類型癌症中都發現此訊息傳遞路徑的活化。2020年4月10日FDA核准阿斯特捷利康（Astrazeneca）的MEK1/2抑制劑Koselugo（Selumetinib），用以治療二歲以上患有第一型神經纖維瘤（neurofibromatosis type I, NF1）的兒童。NF1是神經系統的遺傳性疾病，可導致腫瘤在神經上生長。Koselugo是FDA對於這一類因基因突變引起神經纖維細胞不正常增生所核准的第一個藥物。

3. HER2抑制劑－Tukysa：FDA於2020年4月17日核准Seattle Genetics公司的小分子激酶抑制劑Tukysa（Tucatinib），作為治療表皮生長因子受體2 （epidermal growth factor receptor 2, HER2）陽性乳癌患者的治療藥物。HER2陽性乳癌約占乳癌的五分之一，HER2高量表達會促進癌細胞的生長，超過25%轉移性HER2陽性乳癌女性會發生腦轉移。Tukysa目前在臨床上的使用，為合併HER2單株抗體藥物Herceptin（trastuzumab）以及化療藥物capecitabine，治療晚期不可切除或轉移性HER2陽性乳癌，包括患有癌細胞轉移至腦部的患者。

4. FGFR1/2/3抑制劑－Pemazyre：FDA於2020年4月17日核准Incyte公司的纖維細胞生長因子受體1/2/3（fibroblast growth factor receptor 12/3, FGFR1/2/3）激酶抑制劑Pemazyre（Pemigatinib），使用於先前已經接受過治療、並採用FDA核准的方法，檢測具有FGFR2基因融合或其他重排（FGFR2 gene fusion and rearrangement）且不可手術切除的局部晚期或轉移性膽管癌（bile duct cancer, cholangiocarcinoma）患者。Pemazyre可藉由阻斷FGFR2的訊息傳遞以阻止腫瘤細胞的生長和擴散，是第一個獲FDA核准用於此適應症的治療藥物。

5. c-MET抑制劑－Tabrecta：諾華（Novartis）的Tabrecta（Capmatinib）為肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor, c-MET）抑制劑，擊敗競爭對手默克公司（Merck KGaA）的Tepotinib，搶先一步於2020年5月6日獲FDA核准，而擁有了先發的優勢。Tabrecta治療具有c-MET基因外顯子14跳躍突變（MET exon14 skipping mutation, METex14）的轉移性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）。METex14是NSCLC中最常見的一種MET突變，雖在NSCLC患者中僅約占3 – 4%，但帶有此突變者預後相當不良，且對許多標準治療無反應。Tabrecta的核准為攜帶此類突變的NSCLC患者帶來新的治療希望。

6. RET抑制劑－Retevmo與Gavreto：FDA於2020年5月8日核准禮來藥廠（Eli Lilly）的Retevmo（Selpercatinib），治療帶有RET酪氨酸激酶基因突變或融合的非小細胞肺癌（NSCLC）與甲狀腺癌（thyroid cancer）患者。患者在以Retevmo治療之前，必須先透過組織切片、液態活檢（biopsy）或次世代基因定序（NGS）等方式進行生物標記檢測，確定RET基因具有變異，方可進行治療。Retevmo為第一個獲得FDA核准的RET肺癌標靶藥物。在NSCLC中，RET基因融合約只占1 – 2%，然而由於此變異與EGFR、KRAS、ALK、HER2和BRAF等突變，往往相互獨立，因此靶向RET藥物的開發，對此類患者的治療是很重大的突破。值得注意的是，RET突變亦廣泛存在於多種甲狀腺癌中，因此甲狀腺癌也是Retevmo另一個核准的臨床適應症。除了Retevmo，FDA接著在2020年9月4日核准羅氏藥廠（Roche）的RET抑制劑Gavreto（Pralsetinib），用以治療轉移性RET融合陽性（NSCLC的患者；Gavreto是第二個取得FDA核准的RET肺癌標靶藥物。Gavreto與Retevmo同樣標靶RET並針對同樣適應症進行治療，可以預見禮來和羅氏將在此癌症治療領域對決。

II. 其他小分子抑制劑藥物
1. EZH2抑制劑－Tazverik：罕見且具侵襲性的上皮樣肉瘤（epithelioid sarcoma），依賴組蛋白甲基轉移酶（histone methyltransferase）EZH2的刺激生長。EZH2在多種癌細胞中過度表達或突變，並在腫瘤細胞增殖中有關鍵作用。FDA於2020年1月23日核准Epizyme公司的Tazverik（Tazemetostat），為有效且具選擇性的EZH2抑制劑。Tazverik可以阻斷EZH2甲基轉移酶的活性，進而特異性阻止組蛋白H3K27甲基化，造成癌症相關基因的改變，最終抑制腫瘤的生長。Tazverik是獲得美國FDA核准的第一個EZH2抑制劑。

2. RNA聚合酶II抑制劑－Zepzelca：從海鞘物種Ecteinascidiaturbinata中分離出來的海洋生物天然化合物Zepzelca（Lurbinectedin），為RNA聚合酶II（RNA polymerase II）抑制劑，FDA於2020年6月15日核准Zepzelca用於鉑類化學療法（platinum drugs）之後發生疾病進展的轉移性小細胞肺癌（small cell lung carcinoma, SCLC）。SCLC占全部肺癌患者的10至15%，相較於非小細胞肺癌（NSCLC），SCLC為侵襲性更強、更難治療的肺癌類型，5年生存率僅為5%- 10%。Zepzelca是1996年以來第一個獲核准用於二線治療SCLC新藥，為二十多年來針對化療失敗SCLC患者的第一個新選擇。

3. DNMT與CDA的聯合抑制劑－Inqovi：FDA於2020年7月7日核准的Inqovi（decitabine/cedazuridine），為一種固定劑量的decitabine與cedazuridine聯合藥物。Decitabine為脫氧胞苷類似物（deoxycytidine analogueolite），代替脫氧胞嘧啶摻入DNA序列，將DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferases, DNMTs）共價捕獲到DNA中，導致不可逆地抑制DNMTs的活性，達到抗癌的效果。Cedazuridine為胞苷脫氨酶（cytidine deaminase, CDA）抑制劑，可以抑制腸道和肝臟中的CDA，避免decitabine在體內降解，進而實現decitabine口服給藥的目的。Inqovi已核准用於治療患有骨髓增生異常綜合症（myelodysplastic syndromes, MDS）和慢性粒單核細胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia, CMML）的患者。

III. 單株抗體藥物
1. CD38抗體藥物－Sarclisa：多發性骨髓瘤（multiple myeloma）是第二常見的血液系統癌症，雖有多種治療方法，但現今仍屬於無法治癒的疾病。由於CD38在多發性骨髓瘤中高量表達，因此CD38近年來成為多發性骨髓瘤治療性抗體藥物開發的重要標靶。Sarclisa（Satuximab）是賽諾菲（Sanofi）開發的抗CD38受體的IgG1嵌合單株抗體（chimeric mAbs）藥物，FDA於2020年3月2日核准Sarclisa與pomalidomide和dexamethasone的組合療法，用以治療至少接受2種療法無效的復發性難治性多發性骨髓瘤患者。Sarclisa是繼強生藥廠（Johnson & Johnson）開發的Darzalex之後，第二款獲得FDA核准的治療多發性骨髓瘤的CD38抗體藥物。

2. CD19抗體藥物－Monjuvi：MorphoSys與Incyte公司的Monjuvi（Tafasitamab） 於2020年7月31日獲得FDA核准，為第一個瀰漫性大B細胞淋巴瘤 （diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）的二線用藥。Monjuvi是一種新型人源化Fc結構域優化靶向CD19的單株抗體藥物，CD19是多種B細胞淋巴癌的生物標記。Monjuvi合併Revlimid（Lenalidomide）可以用來治療不適合自體幹細胞移植的複發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤的患者。

IV. 抗體偶聯藥物
抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugates, ADCs）是結合單株抗體藥物和小分子細胞毒藥物（cytotoxic drugs），利用單株抗體藥物精準的靶向作用，將小分子細胞毒藥物引入腫瘤內部直接殺死癌細胞，進而提高腫瘤治療效果，並減少細胞毒藥物的副作用。ADCs是近年來腫瘤治療領域與新藥研發的重點。在2020年FDA核准的癌症治療藥物中可發現，相對於小分子抑制劑與單株抗體藥物，ADC藥物展現出較高的銷售預測值（表1）。

1. 標靶Trop-2的抗體偶聯藥物－Trodelvy：Trop-2在許多腫瘤中過度表達，並與臨床預後不佳有關。Immunomedics公司開發的Trodelvy（Sacituzumabgovitecan），是一種新穎的ADC藥物。其中，抗體部分為可結合Trop-2蛋白的人源化單株抗體，細胞毒藥物則為拓撲異構酶 I（topoisomerase 1）抑制劑Irinotecan的活性代謝物SN-38。在Trodelvy中，每個抗體平均帶有7.6個SN-38分子。由於SN-38的毒性太強，無法直接施用於患者，經與Trop-2定向的單株抗體結合後，可以特異性的靶向Trop-2表達的腫瘤細胞。Trodelvy於2020年4月22日由FDA核准，用以治療擴散到身體其他部位且曾接受過至少兩種治療無效的三陰性乳癌（triple negative breast cancer, TNBC）患者。2020年6月份發布的臨床III期數據令人信服，有助於實現13.4億美元的銷售預測值。

2. 標靶BCMA的抗體偶聯藥物－Blenrep：B細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA），是一種在人體中由TNFRSF17基因編碼的蛋白質。TNFRSF17是TNF受體超家族的細胞表面受體，與白血病、淋巴瘤，以及多發性骨髓瘤有關；也發現BCMA蛋白高量表達於多發性骨髓瘤中。葛蘭素史克藥廠（GlaxoSmithKline）開發的Blenrep（Belantamabmafodotin-blmf），為一種新穎ADC藥物。其中抗體部分是作用在BCMA的人源化單株抗體，細胞毒藥物則為微管（microtubule）抑制劑maleimidocaproyl monomethyl auristatin F （mcMMAF）。Blenrep與癌細胞上的BCMA結合後，迅速被內化（internalization），通過蛋白質剪切的機制釋放出MMAF。釋放的MMAF在癌細胞內會抑制微管聚合（microtubule polymerization），導致細胞週期的停滯並誘導細胞凋亡。FDA於2020年8月5日核准Blenrep用來治療先前曾用CD38抗體藥物、蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor），以及免疫調節藥物等無效的復發/難治性多發性骨髓瘤的患者。儘管Blenrap是針對複發或難治性多發性骨髓瘤的第一種靶向BCMA的ADC藥物，但因其標示嚴重眼毒性（ocular toxicity）的警告，為其2024年銷售額12.1億美元的預測值添上變數。

參考文獻
1. Novel Drug Approvals for 2020（美國食品藥物管理局官方網站https://www.fda.gov）
2. Urquhart L. FDA new drug approvals in Q1 2020.Nat Rev Drug Discov. 2020 May:19(5):299.
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4. Urquhart L. FDA new drug approvals in Q3 2020. Nat Rev Drug Discov. 2020 Nov;19(11):746.

文/圖：生技與藥物研究所郭靜娟副研究員、張俊彥特聘研究員兼所長